双相情感障碍是一种典型的精神类疾病，其主要特征是情绪状态与精力水平在不同阶段出现显著起伏，全球大约每一百人中就有一人受到影响，并可能严重干扰正常的学习、工作和生活。现有的治疗方案，如锂盐和抗精神病药物，虽然在一定程度上能够缓解症状，但疗效因人而异，且不少患者会因副作用明显而难以长期坚持用药。 以往的研究主要集中在被称为大脑皮层的外层区域，这一部分负责高级认知和信息处理功能。然而，基于磁共振成像（MRI）的脑部扫描研究提示，在疾病发展的过程中，大脑深部的一些结构同样会出现体积缩小的现象。其中一个重要结构便是丘脑。作为大脑中的关键“中枢枢纽”，丘脑在感觉信息传递以及情绪调节中发挥着重要作用。 研究人员希望弄清楚，大脑这一深部结构中的基因表达活动是否与正常人存在显著差别。为此，他们对来自21 名双相情感障碍患者和 20 名未患任何精神疾病的对照者的脑组织样本进行了系统分析。研究选取了两个关键脑区作为比较对象：额叶皮层以及丘脑室旁核。在技术手段上，研究人员采用了单核 RNA 测序这一高分辨率方法，从细胞层面深入解析不同脑区的基因表达模式。 这项技术使研究人员能够对每个细胞的基因活动进行精准记录。通过分析成千上万个细胞核，团队不仅可以识别不同类型的细胞，还能判断哪些基因处于活跃状态，哪些处于沉默状态，从而绘制出一幅高分辨率的细胞景观。随后，他们将丘脑的数据与大脑皮层的数据进行对比，以确定哪一区域受疾病影响更为明显。 结果显示，丘脑发生了显著变化。具体而言，双相情感障碍患者的脑样本中，丘脑室旁核的兴奋性神经元数量明显下降。研究人员估算，这类神经元相比对照组减少了约50%，而且这种减少主要集中在那些负责向大脑其他区域传递兴奋性信号的神经元上。 相比之下，额叶皮层的变化则显得较为轻微。虽然皮层细胞也出现了一些基因表达和结构上的变化，但其范围和程度远不及大脑深部明显。这一发现提示，丘脑可能是双相情感障碍的核心病变区域。研究团队通过对组织中的蛋白质进行染色，直观地确认了神经元密度下降的现象，进一步验证了这一结论。 在丘脑剩余的神经元中，基因活动模式同样发生了异常。研究显示，那些维持神经元间连接的基因活性下降，而这些基因对化学和电信号的传递至关重要。受影响的基因包括 CACNA1C 和SHISA9，此前的遗传学研究也将它们视为可能的疾病风险因子。 此外，另一个名为KCNQ3的基因活性也明显降低。它负责调控细胞内的电通道，这些通道如同“闸门”，控制带电的钾离子或钙离子在细胞内外流动，而这种离子流动正是神经元发放信号的基础。当控制这些“闸门”的基因活性下降时，神经元可能变得不稳定，甚至无法有效传递信息。 受影响基因的特定组合表明，这些神经元在调控钙离子与电活动方面存在薄弱环节。神经元进行高频放电时，需要对钙离子水平进行精密控制；如果管理这一过程的蛋白质缺失，细胞可能会随着时间逐渐受损。这或许解释了为何患者样本中这些神经元大量缺失。 研究人员还关注了称为小胶质细胞的非神经元细胞。小胶质细胞是大脑的免疫守护者，负责维持突触的健康，而突触是神经元之间传递信号的关键桥梁。数据表明，丘脑神经元与小胶质细胞之间的信息交流出现了中断。 在双相情感障碍样本中，通常用于协调兴奋性神经元与小胶质细胞互动的基因表达模式减弱。这种失衡可能导致突触丧失或神经元死亡，反映出维持大脑神经回路健康的支持系统出现故障。神经元与小胶质细胞功能的同步下降，显示该脑区存在整体性的协调性功能失效。 研究人员指出，丘脑室旁核与其他脑区不同，它富含多巴胺受体，而多巴胺是一种关键的奖励与动机相关神经递质。这也使其成为作用于多巴胺系统的抗精神病药物的潜在靶点。这些神经元特有的基因特征，与以往研究中发现的双相情感障碍相关的生物学机制高度契合。 参考文献：https://doi.org/10.1038/s41467-025-68094-5 | 
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