恐惧条件反射｜恐惧的消退

恐惧的条件反射与恐惧的消退

恐惧条件反射是一个与巴甫洛夫的狗一样古老的概念。如果将厌恶刺激（如：脚震）与中性刺激（如：铃声）结合起来，动物就会将这两者联系起来，并在听到铃声时产生恐惧。对于人类来说，恐惧可能是在与情感创伤相关的应激经历中“学会”的，并受到个体遗传倾向以及个体先前所接触的环境应激因素的影响，这些应激因素会导致大脑回路的应激敏感化。通常情况下，恐惧情境会被成功控制，然后被遗忘。有些恐惧对生存至关重要，例如适当地恐惧危险情况，因此，在包括人类在内的各种物种中，被称为恐惧条件反射的习得性恐惧机制得到了极好的保存。然而，另一些恐惧是“习得”的，如果不“遗忘”，就可能假想发展为焦虑障碍或重性抑郁障碍。
这是一个大问题，因为几乎 30%的人口会患上焦虑障碍，这在很大程度上是由于压力环境造成的，这包括在 21 世纪社会的正常活动中接触恐惧事件，但尤其是在幼年时期（如果童年时经历虐待或逆境）以及成年后在战争和自然灾害以及虐待关系中接触恐惧事件。重复与早先接触的恐惧事件相关的感官体验，如听到或看到爆炸声、闻到橡胶燃烧的气味、看到受伤平民的照片、看到或听到洪水泛滥等，都会引发 PTSD 碍患者的创伤性再体验和广泛的过度焦虑和恐惧。与社交情境相关的恐惧会“教会”社交焦虑障碍患者在社交情境中产生恐惧。惊恐障碍患者在人群中、桥上或购物中心随机出现的惊恐发作也会在遇到相同环境时引发另一次惊恐发作。焦虑障碍的这些症状和其他症状都是一种被称为恐惧条件反射的学习形式（图 8-21）。


理论上，杏仁核参与“记忆”与特定恐惧情境相关的各种刺激。 根据推测，当丘脑或感觉皮层传来有关这些刺激的感觉输入时，杏仁核会通过提高杏仁核外侧谷氨酸能突触的神经传递效率来实现这一目的（图 8-21）。然后，这种输入会被传递到杏仁核中央，恐惧条件反射也会提高那里另一个谷氨酸突触的神经传递效率（图 8-21）。这两个突触被假定重组，潜在的永久性学习被 NMDA受体嵌入这一回路，触发长时程增强和突触可塑性，从而非常有效地处理来自感觉皮层和丘脑的后续输入，以触发由原始体验引起的相同恐惧反应，因为每次重新体验与原始恐惧事件相关的相同感觉输入时，杏仁核中央都会产生输出（图 8-21。
外侧杏仁核的输入受到前额叶皮质，尤其是腹内侧前额叶皮质（VMPFC）和海马的调节。如果腹外侧前额叶皮质无法在恐惧反应到达杏仁核之前将其抑制，恐惧条件反射就会继续进行。海马体假定会“记住”恐惧条件反射的来龙去脉，并确保在再次遇到恐惧刺激及其所有相关刺激时触发恐惧。当代大多数治疗焦虑和恐惧的精神药物疗法都是通过抑制杏仁核的恐惧输出来发挥作用的，因此并不能治愈焦虑和恐惧，因为这些患者恐惧条件反射的基础神经元学习仍然存在。
另一方面，心理治疗方法或许可以通过靶向“忘却学习（unlearning）”恐惧条件反射的药物得到加强，从而为更持久地解决焦虑症状带来希望。
治疗焦虑障碍的新方法
恐惧条件反射一旦形成，就很难逆转。不过，可能有两种方法可以中和恐惧条件反射：一种是促进一种叫做“消退”的过程，另一种是阻断一种叫做“再巩固”的过程。对消退和再巩固的研究正引领着寻找新的、更有效的、更持久的焦虑症状治疗方法，尤其是针对那些对 5-羟色胺能、苯二氮卓和 α2δ 药物疗法或标准心理疗法（如暴露疗法或认知行为疗法）无效的患者。预防或尽量减少“应激”—尤其是幼儿的早期生活逆境以及成年人的慢性应激和灾难性应激—也在研究之中，但很难实施。
恐惧的消退
恐惧消退是指对恐惧刺激的反应逐渐减弱，当刺激反复出现而没有任何不良后果时就会出现这种情况。当恐惧消退发生时，尽管恐惧反应会随着时间的推移在恐惧消退的主动过程中大大减少，但最初的恐惧条件反射似乎并没有被真正“遗忘”。主要的理论认为，在恐惧消退过程中，杏仁核中会出现一种新的学习形式，并伴有额外的突触变化，而不是逆转上述恐惧条件反射的突触变化。这些变化假设通过抑制原有的学习而不是消除原有的学习，从而抑制焦虑和恐惧症状（图 8-21）。
具体来说，如果 VMPFC 一次又一次地激活杏仁核而没有触发任何恐惧，例如在暴露疗法期间，海马体就会开始“记住”这种新的情境，在这种情境中，恐惧刺激不会产生任何不良后果，恐惧也就不再被激活（图 8-21）。随着时间的推移，由于这种渐进的脱敏过程（称为恐惧消退），原始刺激不再激活恐惧。据推测，这种恐惧的消退是由于来自 VMPFC 和海马的输入现在“学会”激活杏仁核外侧的谷氨酸能神经元，而这些神经元会与位于杏仁核夹层细胞群内的抑制性 GABA 能中间神经元发生突触（图 8-21）。根据这一理论，这种作用在杏仁核中央设置了一个闸门，如果恐惧条件反射回路占主导地位，就会有恐惧输出；如果恐惧消退回路占主导地位，就不会有恐惧输出。因此，现代研究表明，当新回路中的突触强化和长时程增强能够产生抑制性 GABA 能驱动力，从而克服先前存在的恐惧条件反射回路所产生的兴奋性谷氨酸能驱动力时，恐惧消退在理论上就会优先于恐惧条件反射（图 8-21）。当恐惧消退与恐惧条件反射同时存在时，两者的记忆都存在，但输出假设取决于哪个系统“更强”、“记忆更好”，以及哪个系统的突触效率最高。这些因素将决定哪扇门会打开，是有恐惧反应的那扇门，还是能控制恐惧反应的那扇门。不幸的是，随着时间的推移，实验模型和临床实践中的恐惧条件反射可能会比恐惧消退占上风。恐惧消退似乎比恐惧条件反射更不稳定，随着时间的推移往往会发生逆转。此外，如果旧的恐惧条件反射出现的环境与恐惧消退时“学会”抑制恐惧的环境不同，恐惧条件反射也会卷土重来，这一过程被称为“更新”。
恐惧消退的治疗促进
减少焦虑症状的一种新的治疗方法是通过心理治疗和促进突触形成的药物相结合来促进恐惧的消退。这种方法与目前有效的抗焦虑药物的作用方式（即通过药物抑制恐惧反应）不同。在目前临床上有效的焦虑症心理疗法中，采用暴露技术并要求患者在安全的环境中面对诱发恐惧的刺激的认知行为疗法可能最接近于促进恐惧的消退，这是因为当这些疗法有效时，它们能够在杏仁核中触发恐惧消退的学习（图 8-21）。不幸的是，由于海马体会“记住”这种恐惧消退的环境，因此这种疗法往往是针对特定环境的，一旦患者离开治疗师办公室的安全治疗环境，这种疗法就不一定具有普遍性，因此恐惧和担忧可能会在现实世界中“重现”。目前的心理疗法研究正在探索如何利用情境线索来加强消退学习，从而将治疗学习推广到其他环境中。目前的精神药理学研究正在研究特定药物是如何通过药理学强化杏仁核门恐惧消退侧的突触从而不成比例地强化杏仁核门恐惧调节侧的突触来强化消退学习的。这是怎么做到的呢?基于成功的消退学习动物实验，图 8-22 所示的一种方法是，在认知行为治疗过程中，当患者系统地暴露于恐惧刺激时，通过药物促进 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活。我们的想法是，随着心理治疗的进展，学习会发生，因为心理治疗会刺激杏仁核外侧和抑制性 GABA 神经元夹层细胞群释放谷氨酸。如果这两个谷氨酸突触上的 NMDA 受体可以在药理学上增强，以触发不均衡的强大的长时程增强和突触可塑性，并在学习和治疗发生的确切时间发生，从而准确地在这些突触被选择性激活的时候发生，理论上可能导致消退通路优于条件反射通路。动物研究支持这种可能性，早期临床研究也令人鼓舞，但迄今为止并不总是稳健或一致的。与此同时，谨慎的精神药理学家正越来越多地利用他们现有的抗焦虑药物组合与伴随的心理治疗，因为许多患者已经从这种组合中获得了更大的治疗效果。

阻断恐惧条件反射和恐惧记忆

阻止恐惧记忆的巩固或再巩固是开发焦虑症状新疗法的另一种方法。当恐惧条件反射首次出现时，这种记忆会通过一个分子过程被“巩固”，有些人认为这种过程基本上是永久性的。对恐惧条件反射最初巩固机制的提示来自于观察到的 β 受体阻滞剂和阿片类药物都有可能减轻原始创伤记忆的条件反射，甚至在人类身上也是如此，而且一些研究表明，这些药物有可能降低创伤后患 PTSD的几率（图 8-23）。


这种治疗方法是在创伤经历发生后立即对急性暴露期患者进行治疗，以阻断最
初的恐惧形成条件反射或得到巩固。虽然，传统上认为已经被“恐惧条件反射化”的情感记忆会永远持续下去，但最近的动物实验表明，情感记忆实际上会在重新体验时被削弱甚至消除。目前的理论认为，当情感记忆被重新体验时，它们处于一种可以被修改的易变状态，一旦情绪的重新体验和修改完成，记忆就会随着这些修改而恢复或“再巩固”。重新巩固是指重新激活已巩固的恐惧记忆，使其处于易变状态，并需要蛋白质合成来保持记忆完整。如果像动物实验所表明的那样，作为恐惧条件反射而巩固的情感记忆不是永久性的，当它们被重新唤起时会发生变化，那么我们的想法就是同时使用心理治疗和精神药理学的方法来阻止恐惧记忆的再巩固。假设阻断再巩固可以让患者“忘记”他们的情感记忆。对 β 受体阻滞剂的早期研究表明，它们还可能破坏恐惧记忆的再巩固，以及恐惧条件反射的形成（图 8-23）。最近，致幻剂、解离剂和接触剂（entactogens），如赛洛西宾、MDMA（3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺）和氯胺酮，都被用来试图阻止心理治疗过程中被激活记忆的再巩固。未来的研究正试图确定如何利用心理治疗激起情感记忆，并通过产生一种药理状态来重新激活情感记忆，这种药理状态可以是致幻剂（包括氯胺酮以及赛洛西宾或 MDMA）产生的解离状态，从而扰乱这些情感记忆的重新整合，进而缓解焦虑、创伤、再体验和 PTSD 和焦虑障碍的其他情感记忆以及临终病人的生存困境等症状。
虽然将这一概念应用于临床还为时尚早，但这一概念支持了心理疗法和精神药理学可以协同作用这一日益增长的观点。至于如何利用这种理论上的协同作用，我们还需要学习更多的知识。
供专业人士参考
参考文献：
1、《斯塔尔精神药理学精要神经科学基础与实践应用》第5版.原著：Stephen M. Stahl
2、药理学（第4版）主编：杨宝峰，陈建国人民卫生出版社
3、牛津精神病学（第7版）作者：保罗。哈里森译者：陆林，李涛，王高华.北京大学医学出版