《中国抑郁障碍防治指南》2025版|危险因素与发病机制|

|危险因素与发病机制|

！要点提示
●抑郁障碍是一种多基因综合作用的复杂疾病，基因与环境的相互作用在抑郁障碍的病理生理学中得到了认可。
●抑郁障碍危险因素主要可分为静态和动态因素两类。抑郁障碍家族史、女性、母体围产期因素、童年创伤可能是抑郁障碍的静态危险因素；物质滥用、不良生活习惯、人格特质、压力性生活事件、某些躯体疾病可能是抑郁障碍的动态危险因素。
●抑郁障碍发病机制主要涉及遗传因素、神经生化及神经内分泌、免疫炎性、脑结构和脑功能异常等方面。
一、危险因素
   围绕抑郁障碍的危险因素、疾病机制的研究较多，但至今尚未完全明确。
  大量研究表明，抑郁障碍的发生与生物、心理、社会因素等诸多因素密切相关，遗传、环境交互作用，在应激性生活事件的作用下，动态发展中最终导致了疾病的发生和发展。目前，诱发抑郁障碍的多种危险因素证据强度不等，2023年加拿大情绪和焦虑治疗网络（ CANMAT ）抑郁障碍指南提出抑郁障碍的危险因素可分为静态因素（无法改变）和动态因素（可改变）两类。
（一）静态危险因素
   静态危险因素指不可改变的素质性因素，主要包括遗传因素、性别、母体围产期因素、童创伤等。抑郁障碍是一种多基因综合作用的复杂疾病，其遗传度中等，患者亲属中患抑郁障碍的概率远高于一般人，约为10~30倍，血缘关系越近，患病率越高。同卵双生和异卵双生的共病率约为41%~49%，同胞共病率为36%~51%，消除环境影响的寄养子研究同样显示抑郁障碍有明确的遗传倾向。性染色体的差异可能导致女性比男性更容易患抑郁症。我国一项综述表明，随着经济的发展和生活压力的增加，女性的发病率约为男性的2倍，当女性遇到社会紧急情况或处于重大压力时，更容易出现抑郁症状。产前和围产期的环境改变，即妊娠期和分娩后7天母体激素水平发生变化，可能导致抑郁情绪。母体围产期高脂肪饮食摄入、较低血清素水平，容易导致子代出现焦虑抑郁样行为。此外，童年创伤经历如儿童期遭遇身体和性虐待等，无论类型或数量如何，均会留下长期的神经生物学疤痕，属于可遗传的组成部分，增加日后患抑郁障碍的风险。
（二）动态危险因素
   除上述不可改变的危险因素外，抑郁障碍的诸多动态危险因素逐渐被发现，如物质滥用、不良生活习惯、人格特质、压力性生活事件、某些躯体疾病的影响等。
酒精使用障碍和抑郁症之间存在关联，阿片类药物滥用／使用障碍与抑郁症状／障碍之间也存在关，其他物质使用障碍患抑郁症的风险更高。研究显示，儿童和青少年的时型与抑郁症状之间存在关联，夜晚型可能是抑郁障碍的危险因素，反之，"早睡早起"（睡眠中点每提前1小时）可减低23％的抑郁风险。此外，暴饮暴食和久坐不动的生活方式，可能通过抑制适应性细胞应激反应而增加患抑郁障碍的风险；社会联系减少会增加感染风险，影响代谢和大脑健康状况，这也与抑郁障碍有关。某些人格特质可能有更高的抑郁风险，如焦虑、强迫、冲动等易感性人格特质增加了患抑郁症的可能性，神经质、脆弱、焦虑等人格特质与产后抑郁有关，外向、积极情绪、尽责、自律与抑郁障碍的发生呈负相关。压力性生活事件如法律纠纷、亲人意外猝死等可能对心理健康产生负面影响，引起额叶皮质的灰质体积改变。躯体疾病特别是慢性中枢神经系统疾病或2型糖尿病等其他慢性躯体疾病可能是抑郁障碍发生的重要危险因素。抑郁障碍与肥胖密切相关，体质量指数被确定为抑郁障碍的触发型风险因素，与遗传风险评分协同作用，参与细胞外重塑、促炎调节机制和昼夜节律改变等过程的信号通路，映射基因的过度表达从而增加抑郁障碍的易感性。
二、发病机制
（一）遗传
   抑郁障碍的遗传度约为30%~40%。家系、双生子和寄养子研究在抑郁障碍的病因学探索中发挥着重要作用。研究提示，抑郁障碍患者的后代患病风险比健康父母后代患病风险高2倍。一项约27万受试者的大样本随访研究表明，抑郁障碍诊断的稳定性与家族遗传风险显著关联，家族遗传风险较高的精神障碍患者中，非情感性精神障碍患者最终诊断为抑郁障碍的比值比为1.91(95%CI:1.59~2.29)。一项涉及50万名抑郁障碍患者和300万名健康对照的全基因组关联研究结果表明，几种常见遗传变异的影响非常小（个体变异的比值比＜1.05)，多种遗传变异共同构成了抑郁障碍的遗传风险。基于单核苷酸多态性的研究估计抑郁障碍的遗传率约为8.4%。抑郁障碍的总体遗传率中，结构变异或罕见遗传变异的重复证据有限。
   多个基因连锁和环境的交互作用能促进抑郁障碍的发生与发展，一方面基因型赋予个体对环境因素的敏感性或者易感性，易感性高的个体当遇到环境中的相关风险因素，如遭受童年创伤、同伴遭受伤害等更容易引发疾病；另一方面，环境也能够影响基因的表达，个体应对应激时，大脑及其躯体会合成大量的神经递质和激素以促使个体及时做出反应，这些神经递质及激素的合成过程需要相关基因的表达，值得注意的是个体氧化应激可造成核酸损伤，染色体结构的变化可能是介导应激、基因表达和抑郁发生的分子机制。分子遗传学研究发现很多遗传标记均与心境障碍相关联，染色体、1号、2号、3号、4号、6号、7号、11号、12号、15号、16号、17号染色体上的易感位点与抑郁障碍存在连锁关系。全基因组扫描筛选候选基因、候选基因表观遗传学调控的研究依旧是目前的研究热点，仍需深人探讨 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化，外泌体 miRNA 表达、端粒酶活性及非转录基因的沉默机制在抑郁障碍发生发展中的作用。
（二）神经生化及神经内分泌
   神经生化［5﹣羟色胺（5- HT )、去肾上腺素（ NE )、多巴胺（ DA ）等单胺类递质主导］及神经内分泌系统（下丘脑﹣垂体﹣肾上腺轴、下丘脑﹣垂体﹣甲状腺轴、下丘脑﹣垂体﹣性腺轴等）的功能改变是研究抑郁障碍发病机制的经典思路与途径，尽管受到一定程度的质疑，但仍是方兴未艾的热点研究领域之一。已有研究证明，在部分抑郁障碍患者中，应激诱导的下丘脑﹣垂体﹣肾上腺轴过度活跃可引起糖皮质激素长期升高，致使下丘脑﹣垂体﹣肾上腺轴负反馈失衡，使得突触结构改变和重塑。突破传统单胺类假说，研究发现部分氨基酸（如 y ﹣氨基丁酸、谷氨酸神经递质缺陷）、神经肽（如神经肽 Y 、促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、 P 物质等）和黑色素聚集激素、褪黑素等可调节摄食、睡眠、生物节律及代谢，与抑郁之间的关系已经成为新的研究热点。此外，皮质激素、甲状腺素与雌激素水平的变化、炎性标志物（如白细胞介素）、神经营养因子)、胆固醇与抑郁障碍的相关研究报道较多，但目前的研究常因很难控制干扰因素，导致阳性研究结果的可重复性不高，仍需辩证地看待研究结论。
（三）免疫炎性
   越来越多的证据表明抑郁障碍与炎症标志物、免疫细胞数量异常和抗体滴度异常等全身免疫激活有关。抑郁障碍患者通常表现出肿瘤坏死因子﹣ a 、白介素﹣6、 C 反应蛋白（ CRP ）等促炎细胞因子水平升高及白介素﹣1B、白介素﹣8等循环细胞因子水平的降低。因研究存在患者病程、合并症、治疗药物、检测方法、体质量指数（ body mass index , BMI ）等方面的差异，结果存在异质性。进一步划分亚型后发现，非忧郁型抑郁障碍患者表现出促炎状态，忧郁型抑郁障碍患者表现出促炎细胞因子产生减少。此外，肠道微生物对中枢神经系统有重要影响，肠道微生物通过产生短链脂肪酸等代谢产物，直接作用于 DA 、5- HT 等神经递质，间接影响肠内激素的释放这三种途径与中枢神经系统相互作用，使得"肠﹣脑轴紊乱"作为抑郁障碍病理机制的一个新方向。
（四）脑结构和脑功能异常
   1．影像研究随着结构影像学技术如计算机断层扫描（ CT )、磁共振成像（ MRI ）以及功能性影像学技术正电子发射计算机体层扫描术（ PET )、单光子发射计算机断层成像（ SPECT )、磁共振波谱成像（ MRS ）和功能磁共振成像术（ fMRI ）的应用与发展，抑郁障碍中枢结构与功能的病理机制研究进入新阶段。结构性神经影像研究多发现抑郁障碍患者前额叶和海马体积缩小。功能影像研究提示多维度的抑郁症状与大脑网络的功能连接和网络组织异常有关：自我思维反刍相关的默认网络在抑郁障碍患者表现为超连接模式，执行控制相关的额顶网络、情绪监测和整合的警醒网络以及情绪处理及记忆相关的边缘系统在抑郁障碍患者中表现为失连接模式。值得注意的是，研究者发现部分环路功能异常可能与抑郁障碍患者某些症状存在关联。例如，奖赏环路与抑郁障碍患者快感缺失症状关联性研究持续得到关注;"前额叶﹣边缘﹣基底神经节"环路异常可能与抑郁障碍患者自杀行为密切相关。磁共振波谱研究显示抑郁障碍患者内侧额叶及前扣带回 y ﹣氨基丁酸、谷氨酸能代谢物下降，但证据还不够有力，有待进一步探索。
   2．神经电生理研究神经电生理研究经由脑电图、睡眠脑电图、脑磁图、脑诱发电位等途径实施。研究发现，抑郁障碍患者 a 频段"左侧化现象"，左右大脑半球额叶振幅偏侧化与抑郁严重程度呈负相关，但这一现象在信道层面受到质疑，需要信号源层面进行验证。与非侵入式脑电技术不同，侵入性脑电图技术为在体精确测量抑郁障碍患者神经电生理活动提供了独特的方式。通过脑电技术探讨神经环路功能连接改变，用于抑郁障碍亚型分类及疗效预测取得一定进展。脑电"微状态"研究以及脑磁图"跨频段耦合"算法是用于探索脑区间神经活性协同性的新方法。抑郁障碍患者总睡眠时间减少，觉醒次数增多，快速眼动睡眠潜伏期缩短与抑郁程度呈正相关，且可预测治疗效果。抑郁发作时脑诱发电位波幅较小，并与抑郁的严重程度相关；视觉诱发电位潜伏期较短；药物治疗前，右侧视觉诱发电位大于左侧；体感诱发电位波幅恢复较慢，潜伏期恢复较快。尽管神经电生理机制的研究方法有所创新，抑郁障碍的电生理机制仍需深入研究。
    抑郁障碍危险因素与发病机制见图1-5-1。

《中国抑郁障碍防治指南》2025版，人民卫生出版社，主编：李凌江，王刚